化繁为简！序列直达功能的蛋白质精准设计

几千年后的19世纪末，德国有机化学家费歇尔（Emil Fischer）提出了蛋白质的多肽结构理论，这一研究不仅让他荣获了1902年的诺贝尔化学奖，也对蛋白质功能的研究起到了重要的推动作用。

在当今生物技术领域，企业对高性能蛋白质的需求日益增长。然而，自然界中的蛋白质往往无法直接满足企业生产的特定需求，因此需要通过设计和改造来提升其性能。传统上，蛋白质设计遵循“序列决定结构，结构决定功能”的原则，从氨基酸序列出发，预测或通过实验确定蛋白质的三维结构，然后基于这一结构进行理性设计，优化蛋白质的功能。

随着AlphaFold等先进技术的出现，蛋白质结构预测的准确性得到了显著提升，大大降低了解析蛋白质结构的难度。但是，即便如此，蛋白质从结构到功能的映射关系依然复杂，涉及对蛋白质复杂空间构型的深入理解、功能机制的多样性与复杂性，以及蛋白质之间错综复杂的相互作用模式等难点。

面对这些挑战，一个自然而然的问题是：我们能否绕过结构预测，直接从序列预测功能？虽然人类难以仅凭序列直接理解蛋白质的功能，通常需要借助三维结构来揭示功能，但人工智能（AI）技术的发展为我们提供了新的可能性。

从进化的视角来看，蛋白质的功能是由其结构决定的，而结构又是由氨基酸序列决定的。蛋白质序列蕴含了形成其结构和功能的完整信息。鉴于序列数据的丰富性和结构-功能关系的理解难度，我们是否可以探索一种创新的方法，直接从产业需求的功能出发，设计改造序列，实现从序列到功能的精准蛋白质设计？

基于这种思考，上海天鹜科技有限公司自主研发了一个AI蛋白质设计大模型AccelProtein™（源自上海交通大学洪亮教授团队的Pro系列人工智能），该大模型在自然界中海量的蛋白质序列上进行训练与学习，掌握了蛋白质序列、结构与功能之间的复杂关系，从而能够预测序列变化对蛋白质功能的影响，实现了从蛋白质序列到功能的端到端映射。

在与一家体外诊断核心原料企业合作中，该企业希望能提高某糖基转移酶催化生产过程中的目标产物产率，由于该酶法催化反应过程十分复杂，存在众多副反应和水解反应，通过传统的定向改造方法存在很大难度，往往出现“压下葫芦浮起瓢”的情况。此外，该酶并没有明确的晶体结构信息，传统的基于结构的功能优化方法在此显得无能为力。

AI蛋白质设计大模型AccelProtein™通过序列到功能的直接映射，对突变体的不同功能指标都能准确表征，可以做到对突变体的多个指标进行同步优化，这种方法不仅提升了主要产率指标，还有效减少了副反应的发生，为解决这一难题提供了创新的解决方案。

最终，在短短4个月时间内，AccelProtein™帮其完成了优秀突变体的改造，改造后总反应活性提高8倍，同时其他副反应和水解反应显著降低，目标产物的产量提高至原来的两倍。目前，该成果已经实现落地生产，预计今年完成千公斤级产能，大幅降低了该检测原料的生产成本，实现高质量国产替代。